Europäische Kommission erteilt Zulassung für ALUNBRIG® (Brigatinib) von Takeda als Erstlinientherapie bei ALK-positivem NSCLC

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) gab heute bekannt, dass die Europäische Kommission (EK) die derzeitige Marktzulassung von ALUNBRIG (Brigatinib) auf die Verwendung als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK-positivem (anaplastische Lymphomkinase), fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erweitert hat, der zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden. Diese Entscheidung folgt einer positiven Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 27. Februar 2020.

„Patienten mit ALK-positivem NSCLC, insbesondere solche mit Hirnmetastasen, benötigen zusätzliche Behandlungsoptionen mit erwiesener Wirksamkeit in der Erstlinienbehandlung“, sagte Professor Sanjay Popat, Consultant Medical Oncologist, Royal Marsden NHS Foundation Trust. „Durch den Nachweis der Überlegenheit von Brigatinib gegenüber Crizotinib bei dieser Indikation und auch bei Patienten, deren Krankheit das Gehirn angegriffen hat, ist diese Zulassung ein wichtiger Fortschritt für diese Patienten. Zudem erhalten Ärzte in der Europäischen Union eine weitere Option, um die Bedürfnisse von Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu erfüllen.”

„Unser Engagement für die Patienten Takeda spornt uns an, ihre Versorgung zu verbessern und auf den ungedeckten Bedarf von Lungenkrebspatienten einzugehen“, erklärte Teresa Bitetti, President, Global Oncology Business Unit von Takeda. „Wir sind stolz auf die positiven Ergebnisse von ALUNBRIG bei der Erstlinienbehandlung, sowohl in Bezug auf die allgemeine als auch der intrakranielle Wirksamkeit, und freuen uns darauf, ALUNBRIG für Patienten mit neu diagnostiziertem, ALK-positivem NSCLC in Europa zur Verfügung zu stellen.“

„Der ALK-positive NSCLC ist eine komplexe und vielschichtige Krankheit, und Menschen mit dieser Lungenkrebsform profitieren davon, wenn eine Vielzahl von Behandlungsoptionen zur Verfügung steht“, sagte Stefania Vallone, President von Lung Cancer Europe (LUCE). „Wir begrüßen die Verfügbarkeit weiterer Behandlungsoptionen, die der europäischen Krebsgemeinschaft und Patienten mit dieser schweren und seltenen Krankheitsform zugutekommen, und hoffen zudem, dass sie bald für Patienten in ganz Europa zugänglich sein werden.“

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie ALTA-1L, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC untersucht wurden, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden. Die Ergebnisse der Studie belegen eine Überlegenheit von ALUNBRIG gegenüber Crizotinib im Hinblick auf die Antitumorwirkung bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Beginn der Erkrankung. Gemäß der Bewertung eines gegenüber der Behandlung verblindeten, unabhängigen Prüfkomitees (BIRC) wurde nach mehr als zwei Jahren Follow-up das Risiko eines intrakraniellen Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Beginn der Studie um 69 % (Hazard Ratio [HR] = 0,31, 95 % KI: 0,17-0,56) mit ALUNBRIG gesenkt. Außerdem wurde gemäß der Bewertung durch die Prüfärzte das Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Beginn der Studie (HR = 0,24, 95% KI: 0,12-0,45) um 76% gesenkt. ALUNBRIG zeigte der Bewertung des BIRC zufolge zudem eine konsistente Gesamtwirksamkeit („Intention to treat“-Population) bei einem mehr als doppelt so langen medianen, progressionsfreien Überleben (PFS) von 24,0 Monaten (95 % KI: 18,5-NE) gegenüber 11,0 Monaten (95 % KI: 9,2-12,9) für Crizotinib bzw. von 29,4 Monaten (95 % KI: 21,2-NE) versus 9,2 Monaten (95 % KI: 7,4-12,9) gemäß Bewertung der Prüfärzte.

Das Sicherheitsprofil von ALUNBRIG in der ALTA-1L-Studie entsprach generell der bestehenden europäischen Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC). Die häufigsten, therapiebedingten Nebenwirkungen (TEAEs) mit Schweregrad ≥3 im ALUNBRIG-Arm waren erhöhte CPK-Werte (24,3 %), erhöhte Lipase-Werte (14,0 %) und Bluthochdruck (11,8 %). Bei Crizotinib waren die ALT- (10,2 %), AST- (6,6 %) und Lipase-Werte (6,6 %) erhöht.

Mit dieser Entscheidung der Europäischen Arzneimittelagentur hat ALUNBRIG bei dieser Indikation nun in allen Mitgliedsstaaten der Europäischen Union sowie in Norwegen, Liechtenstein und Island die Marktzulassung erhalten. Weitere Einzelheiten zu dieser Entscheidung finden Sie auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur: www.ema.europa.eu/ema.

Über die ALTA-1L-Studie

Bei der Phase-3-Studie ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line) zu ALUNBRIG bei Erwachsenen handelt es sich um eine weltweit durchgeführte, laufende, randomisierte, offene, vergleichende Multicenterstudie, in die 275 Patienten (ALUNBRIG, n=137, Crizotinib, n=138) mit ALK-positivem (ALK+), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aufgenommen wurden, die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt waren. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich 180 mg ALUNBRIG nach einer siebentägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg oder zweimal täglich 250 mg Crizotinib.

Das mediane Alter betrug 58 Jahre im ALUNBRIG-Arm und 60 Jahre im Crizotinib-Arm. Im ALUNBRIG-Arm wiesen 29 % der Patienten Hirnmetastasen zu Studienbeginn auf, im Vergleich zu 30 % im Crizotinib-Arm. Im ALUNBRIG-Arm waren 26 % der Patienten mit einer Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung vorbehandelt, im Vergleich zu 27 % im Crizotinib-Arm.

Der primäre Endpunkt war das von einem Blinded Independent Review Committee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäß RECIST v1.1, die intrakranielle ORR, das intrakranielle PFS, das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit.

Das Sicherheitsprofil von ALUNBRIG in der ALTA-1L-Studie war grundsätzlich mit dem Sicherheitsprofil in den bestehenden US-Verschreibungsinformationen vergleichbar.

Über ALUNBRIG^® (Brigatinib)

ALUNBRIG ist ein stark wirksamer und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation, der auf generische Veränderungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) ansetzt und diese inhibiert. Im April 2017 erhielt ALUNBRIG von der US-Gesundheitsbehörde FDA die beschleunigte Zulassung (Accelerated Approval) für Patienten mit ALK-positivem, metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) bei einer Progression während der Behandlung mit Crizotinib oder bei einer Unverträglichkeit von Crizotinib. Die Zulassung für diese Indikation erfolgte im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens aufgrund der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden.

ALUNBRIG ist zurzeit in mehr als 40 Ländern, darunter den USA, Kanada und der Europäischen Union, zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, metastasiertem NSCLC zugelassen, die während der Behandlung mit Crizotinib eine Verschlechterung der Erkrankung verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufwiesen.

ALUNBRIG erhielt von der FDA die Breakthrough Therapy Designation für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind, und erhielt von der FDA die Orphan Drug Designation für die Behandlung von ALK+ NSCLC, ROS1+ und EGFR+ NSCLC.

Über den ALK-positiven NSCLC

Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Auf ihn entfallen etwa 85 % der geschätzten 1,8 Millionen neuen Fälle von Lungenkrebs, die laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden.^1,2 Genetische Studien ergaben Hinweise darauf, dass bei einer Untergruppe von NSCLC-Patienten auch chromosomale Rearrangements mit Auswirkung auf die anaplastische Lymphomkinase (ALK) eine wichtige Rolle spielen.³ Ungefähr drei bis fünf Prozent der Patienten mit metastasiertem NSCLC weisen ein Rearrangement im ALK -Gen auf.^4,5,6

Takeda sieht es als seine Aufgabe an, die Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen zum NSCLC fortzusetzen, um die Lebensqualität der weltweit etwa 40.000 Patienten, bei denen jedes Jahr diese schwere und seltene Form des Lungenkrebses diagnostiziert wird, zu verbessern.⁷

Takeda gegen Lungenkrebs

Takeda widmet sich der Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für ALK-positiven NSCLC und EGFR/HER2-Mutanten. Zu unseren umfassenden Programmen gehören folgende klinischen Studien, die weiterhin auf den ungedeckten Bedarf bei der Versorgung von Lungenkrebspatienten zielen:

ALUNBRIG

• Phase-1/2-Studie: Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Antitumorwirkung von ALUNBRIG. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Pivotale Phase-2-Studie ALTA: Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG für zwei Dosierungsschemata bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die eine Krankheitsprogression im Verlauf einer Crizotinib-Therapie zeigten. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-3-Studie ALTA-1L: Globale randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-2-Studie J-ALTA: Einarmige, multizentrische Studie an japanischen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Schwerpunkt auf Patienten, die eine Krankheitsprogression im Verlauf einer Alectinib-Therapie zeigten. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-2-Studie ALTA 2: Weltweit durchgeführte, einarmige Studie zur Prüfung von ALUNBRIG bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die eine Krankheitsprogression im Verlauf einer Alectinib- oder Ceritinib-Therapie zeigten. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-3-Studie ALTA 3: Weltweit durchgeführte, randomisierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG gegenüber Alectinib bei Teilnehmern mit ALK-positivem NSCLC, die eine Krankheitsprogression im Verlauf einer Crizotinib-Therapie zeigten. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.

TAK-788, ein gezielt für EGFR/HER2-Mutationen eingesetzter Inhibitor, wird zurzeit bei Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht:

• Phase-1/2-Studie: Prüfung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität des oralen EGFR/HER2-Inhibitors TAK-788 bei Patienten mit NSCLC. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-2-Studie EXCLAIM: Pivotale Verlängerungskohorte der Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von TAK-788, 160 mg einmal täglich, bei vorbehandelten Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-3-Studie EXCLAIM 2: Weltweit durchgeführte, randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit von TAK-788 als Erstlinientherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie bei therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen enthalten. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
• Phase-1-Studie: Offene, multizentrische Dosisfindungsstudie zur Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TAK-788 bei japanischen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Für diese Studie ist die Patientenaufnahme abgeschlossen.
• Phase-2-Studie J-EXCLAIM: Offene, einarmige Studie zur Prüfung der Wirksamkeit von TAK-788 als Erstlinientherapie bei japanischen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen enthalten. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
• Phase-1-Studie: Offene, zweiphasige Studie mit festgelegter Reihenfolge zur Charakterisierung der Arzneimittelwechselwirkung zwischen TAK-788 und entweder einem starken Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitor, Itraconazol (Teil 1) oder einem starken CYP3A-Induktor, Rifampin (Teil 2) bei gesunden erwachsenen Probanden. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.

Zusätzliche Informationen über die klinischen Studien zu ALUNBRIG und TAK-788 finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

ALUNBRIG^® (Brigatinib): WELTWEITE WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

GEGENANZEIGEN

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstige Bestandteil von ALUNBRIG ist der Wirkstoff kontraindiziert.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG

Pulmonale Nebenwirkungen: Bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten sind schwere, lebensbedrohliche und tödliche pulmonale Nebenwirkungen aufgetreten, einschließlich solcher mit Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden innerhalb der ersten 7 Tage der Behandlung beobachtet. Pulmonale Nebenwirkungen Grad 1 und 2 verschwanden mit Unterbrechung der Behandlung oder Dosismodifikation. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von ALUNBRIG waren unabhängig voneinander mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktoren sind bei der Einleitung einer Behandlung mit ALUNBRIG zu berücksichtigen. Bei einigen Patienten trat später im Verlauf der Behandlung mit ALUNBRIG eine Pneumonitis auf. Die Patienten sind in der ersten Behandlungswoche auf neue oder sich verschlechternde Symptome der Atemwege (z. B. Dyspnoe, Husten usw.) zu überwachen. Anzeichen einer Pneumonitis bei Patienten mit sich verschlechternden Symptomen der Atemwege sind umgehend abzuklären. Bei Verdacht auf Pneumonitis muss die Einnahme von ALUNBRIG unterbrochen und der Patient auf andere Ursachen der Symptome hin untersucht werden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie).

Hypertonie wurde bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Der Blutdruck ist während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu überwachen. Eine Hypertonie ist gemäß den Standardrichtlinien zur Einstellung des Blutdrucks zu behandeln. Die Herzfrequenz ist bei Patienten häufiger zu überwachen, bei denen die gleichzeitige Gabe eines Bradykardie verursachenden Arzneimittels nicht vermieden werden kann. Bei schwerer Hypertonie (≥ Grad 3) sollte die Einnahme von ALUNBRIG solange unterbrochen werden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollte entsprechend geändert werden.

Bradykardie wurde bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Bei der Anwendung von ALUNBRIG in Kombination mit andere Wirkstoffen, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen, ist Vorsicht geboten. Herzfrequenz und Blutdruck sind regelmäßig zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wurde eine möglicherweise Bradykardie verursachenden Begleitmedikation erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen. Andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Wird bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie keine Begleitmedikation gefunden, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursacht, oder ein Rezidivs festgestellt, ist ALUNBRIG abzusetzen.

Sehstörungen wurden bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu melden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) wurden bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, unerklärliche Muskelschmerzen, -verspannungen oder -schwäche zu melden. Die CPK-Werte sind während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei Erhöhung der CPK-Werte 3. oder 4. Grades auszusetzen. Je nach dem Schweregrad der Erhöhung der CPK-Werte und bei damit einhergehenden Muskelschmerzen oder -schwäche ist die Behandlung mit ALUNBRIG zu unterbrechen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Erhöhte Pankreasenzym-Werte: Bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten traten Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte auf. Die Lipase- und Amylasewerte sind während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei erhöhten Pankreasenzym-Werten 3. oder 4. Grades zu unterbrechen. Je nach dem Schweregrad der Abweichungen der Laborwerte ist die Behandlung mit Brigatinib zu unterbrechen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Hyperglykämie: Bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Der Nüchtern-Blutzucker ist vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG zu untersuchen und danach regelmäßig zu überwachen. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarf eingeleitet oder optimiert werden. Wenn der Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer Behandlung nicht angemessen eingestellt werden kann, ist ALUNBRIG solange abzusetzen, bis die angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist. Bei Abklingen der Beschwerden kann eine Reduzierung der ALUNBRIG-Dosis in Betracht gezogen oder ALUNBRIG dauerhaft abgesetzt werden.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft zu Schädigungen des Ungeborenen führen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

NEBENWIRKUNGEN

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) bei Patienten, die mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte, erhöhte CPK-Werte, Hyperglykämie, erhöhte Lipase-Werte, Hyperinsulinämie, Anämie, Diarrhoe, erhöhte ALT-Werte, erhöhte Amylase, Übelkeit, Müdigkeit, Hypophosphatämie, verminderte Lymphozytenzahl, Husten, Hautausschlag, erhöhte alkalische Phosphatase, verlängerte aPTT, Myalgie, Kopfschmerzen, Hypertonie, verminderte Leukozytenanzahl, Dyspnoe und Erbrechen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (2 %) bei mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten, die nicht mit einem Fortschreiten des Neoplasmas assoziiert waren, waren Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Lasst sich die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors nicht vermeiden, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte ALUNBRIG in der Dosis wieder aufgenommen werden, die vor Anwendungsbeginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde. Bei einer Einnahme von ALUNBRIG in Kombination mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung von moderaten CYP3A-Inhibitoren mit ALUNBRIG engmaschig zu überwachen. Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von ALUNBRIG erhöhen und sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Inhibitors ist ALUNBRIG in der Dosis wieder aufzunehmen, die vor Anwendungsbeginn des moderaten CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.

CYP2C8-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren mit ALUNBRIG ist keine Dosisanpassung erforderlich.

P-gp- und BCRP-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren mit ALUNBRIG ist keine Dosisanpassung erforderlich.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, kann die Dosis von ALUNBRIG nach 7 Tagen Behandlung mit der aktuell tolerierten Dosis in 30-mg-Schritten bis maximal auf das Doppelte der Dosis erhöht werden, die vor Beginn der Gabe des moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Induktors ist ALUNBRIG in der Dosis wieder aufzunehmen, die vor Anwendungsbeginn des moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde.

CYP3A-Substrate: Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit CYP3A-sensitiven Substraten wurden nicht durchgeführt. ALUNBRIG verringert möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und kann auch andere Enzyme und Transportsysteme (z. B. CYP2C, P-gp) induzieren.

Transportersubstrate: ALUNBRIG inhibiert P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 und MATE2K in vitro. Durch eine gleichzeitige Verabreichung von ALUNBRIG mit Transportersubstraten können deren Plasmakonzentrationen erhöht werden. Patienten sind engmaschig zu überwachen, wenn ALUNBRIG zusammen mit Substraten dieser Transporter mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexat) verabreicht wird.

BESONDERE PATIENTENGRUPPEN

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter, die mit ALUNBRIG behandelt werden, ist anzuraten, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männern, die mit Alunbrig behandelt werden, ist anzuraten, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft: Die Anwendung von ALUNBRIG bei schwangeren Frauen kann Schäden beim Fötus verursachen. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG bei Schwangeren vor. ALUNBRIG darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit ALUNBRIG aufgrund des klinischen Zustandes der werdenden Mutter erforderlich ist. Wenn ALUNBRIG während der Schwangerschaft verabreicht wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob ALUNBRIG in die Muttermilch übergeht. Das Stillen ist während der Behandlung mit ALUNBRIG zu unterbrechen.

Fertilität: ALUNBRIG kann die männliche Fertilität beeinträchtigen.

Ältere Patienten: Die begrenzten Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich ist. Für Patienten über 85 Jahre liegen keine Daten vor.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung von ALUNBRIG erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Dosis von ALUNBRIG um etwa 50 % (also von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) zu senken.

Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 mL/min) ist keine Dosisanpassung von ALUNBRIG erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) sollte die Brigatinib-Dosis um etwa 40 % (also von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) gesenkt werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

Die Zusammenfassung der Produktmerkmale der Europäischen Union finden Sie unter: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alunbrig

Die kanadische Produktmonographie finden Sie unter: https://www.takeda.com/siteassets/en-ca/home/what-we-do/our-medicines/product-monographs/alunbrig/alunbrig-pm-en.pdf

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE ZU ALUNBRIG (USA)

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Lungennebenwirkungen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind unter der Einnahme von ALUNBRIG aufgetreten. In der ALTA-Studie (ALTA) trat eine ILD/Pneumonitis bei 3,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und bei 9,1 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe (180 mg einmal täglich mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit 90 mg einmal täglich) auf. Die Nebenwirkungen im Sinne einer möglichen ILD/Pneumonitis traten frühzeitig (innerhalb von 9 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG; medianer Beginn: 2 Tage) bei 6,4 % der Patienten auf, wobei Nebenwirkungen 3. und 4. Grades bei 2,7 % beobachtet wurden. Patienten sind hinsichtlich des erneuten Auftretens oder der Zunahme von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Woche nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei allen Patienten mit neu aufgetretenen oder zunehmenden Atembeschwerden auszusetzen, und eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis oder anderer Ursachen der Atembeschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) muss umgehend erfolgen. Bei ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist entweder die Behandlung mit ALUNBRIG mit reduzierter Dosis wiederaufzunehmen, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, oder ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen. Bei ILD/Pneumonitis 3. oder 4. Grades oder Rezidiv der ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.

Hypertonie: In der ALTA-Studie wurde über Hypertonie bei 11 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Hypertonie 3. Grades trat insgesamt bei 5,9 % der Patienten auf. Vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Während der Behandlung mit ALUNBRIG ist der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal im Monat zu überwachen. Bei Auftreten einer Hypertonie 3. Grades trotz optimaler antihypertensiver Therapie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Bei Normalisierung des Blutdrucks oder Verbesserung auf Schweregrad 1 ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit einer niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Hypertonie 4. Grades oder Wiederauftreten einer Hypertonie 3. Grades ist das dauerhafte Absetzen der Behandlung mit ALUNBRIG zu erwägen. Bei Verabreichung von ALUNBRIG in Kombination mit Antihypertensiva, die eine Bradykardie verursachen, ist Vorsicht angezeigt.

Bradykardie: Bei der Verabreichung von ALUNBRIG kann eine Bradykardie auftreten. In der ALTA-Studie fanden sich Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute bei 5,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Bradykardie 2. Grades trat bei 1 (0,9 %) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Herzfrequenz und der Blutdruck zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschiger zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wurde eine bekanntermaßen eine Bradykardie verursachende Begleitmedikation erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen. Andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.

Sehstörungen: In der ALTA-Studie wurden Nebenwirkungen, die zu Sehstörungen, darunter Verschwommensehen, Doppeltsehen und herabgesetzte Sehschärfe führen, bei 7,3 % der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und 10 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Ein Makulaödem 3. Grades und Katarakt traten bei jeweils einem Patient in der 90→180-mg-Gruppe auf. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu melden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden 2. oder höheren Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen. Bei Abklingen von Sehbeschwerden 2. oder 3. Grades auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG in einer niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Auftreten von Sehstörungen 4. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte: In der ALTA-Studie traten bei 27 % der Patienten mit ALUNBRIG-Behandlung in der 90-mg-Gruppe und 48 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte 3. oder 4. Grades betrug 2,8 % in der 90-mg-Gruppe und 12 % in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion aufgrund erhöhter CPK-Werte erfolgte bei 1,8 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 % in der 90→180-mg-Gruppe. Patienten sind aufzufordern, unerklärliche Muskelschmerzen, -verspannungen oder -schwäche zu melden. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei erhöhten CPK-Werten 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Erhöhte Pankreasenzymwerte: In der ALTA-Studie wurde eine Amylase-Erhöhung bei 27 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe beobachtet. Lipase-Erhöhungen traten bei 21 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades wurden bei 3,7 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe festgestellt. Lipase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 4,6 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei erhöhten Pankreasenzymwerten 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Hyperglykämie: In der ALTA-Studie wurden bei 43 % der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer Hyperglykämie beobachtet. Eine Hyperglykämie 3. Grades, die durch eine Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwerts im Serum ermittelt wurde, trat bei 3,7 % der Patienten auf. Bei zwei von 20 Patienten (10 %) mit Diabetes oder Glukoseintoleranz bei Studienbeginn musste während der ALUNBRIG-Behandlung eine Insulinbehandlung eingeleitet werden. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn trotz optimaler Therapie eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien nicht erreicht werden kann, ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG ist in Betracht zu ziehen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft zu Schädigungen des Ungeborenen führen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

NEBENWIRKUNGEN

Schwere Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 40 % der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die häufigsten, schweren Nebenwirkungen waren Pneumonie (5,5 % insgesamt, 3,7 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6 % insgesamt, 1,8 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,7 % der Patienten auf und umfassten Pneumonie (2 Patienten), plötzlichen Tod, Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) in der 90-mg-Gruppe waren Übelkeit (33 %), Müdigkeit (29 %), Kopfschmerzen (28 %) und Atemnot (27 %) und in der 90→180-mg-Gruppe Übelkeit (40 %), Durchfall (38 %), Müdigkeit (36 %), Husten (34 %) und Kopfschmerzen (27 %).

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN WIRKSTOFFEN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Auf Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu verzichten, da diese zu einem Anstieg der Brigatinib-Plasmakonzentrationen führen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu erhöhen.

CYP3A-Substrate: Die gemeinsame Verabreichung von ALUNBRIG mit sensitiven CYP3A-Substraten, darunter hormonelle Verhütungsmittel, kann zu herabgesetzten Konzentrationen und dem Verlust der Wirksamkeit von sensitiven CYP3A-Substraten führen.

ANWENDUNG IN BESTIMMTEN PATIENTENPOPULATIONEN

Schwangerschaft: ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Gebärfähige Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen.

Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übertritt von Brigatinib in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu einer Beeinflussung der Milchproduktion vor. Wegen der möglichen Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist stillenden Frauen davon abzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG zu stillen.

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer:

Schwangerschaftstest: Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ALUNBRIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Schwangerschaftsverhütung: Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Infertilität: ALUNBRIG kann bei Männern zu herabgesetzter Fertilität führen.

Kinder und Jugendliche: Zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten: In die klinischen Studien zu ALUNBRIG wurden nicht genügend Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren aufgenommen, um einen Unterschied in deren Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten beurteilen zu können.

Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Leberfunktion oder leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Nierenfunktion wird nicht empfohlenen. Die Dosis von ALUNBRIG ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion zu reduzieren.

Die vollständigen US-Verschreibungsinformationen zu ALUNBRIG finden Sie unter www.ALUNBRIG.com

Engagement von Takeda für die Onkologie

Wir sehen unseren F&E-Auftrag in der Bereitstellung neuartiger Medikamente für Krebspatienten auf der ganzen Welt durch unser Engagement für die Wissenschaft, bahnbrechende Innovationen und unseren leidenschaftlichen Einsatz zur Verbesserung des Lebens der Patienten. Mit unserer Innovationskraft und Wettbewerbsfähigkeit erschließen wir Patienten die Behandlungsmöglichkeiten, die sie benötigen, sei es auf Basis unserer hämatologischen Therapien, unserer stabilen Pipeline oder unserer soliden Tumormedikamente. Weitere Informationen finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Über Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK ) ist ein weltweit tätiger, wertebasierter, führender Konzern mit Schwerpunkt Forschung und Entwicklung im biopharmazeutischen Bereich mit Hauptsitz in Japan. Er sieht seinen Auftrag darin, Patienten eine bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft zu ermöglichen, indem er aus wissenschaftlicher Forschung hoch innovative Medikamente gewinnt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, seltene Krankheiten, Neurowissenschaften und Gastroenterologie (GI). Wir investieren Teile unseres Forschungs- und Entwicklungsbudgets auch gezielt in Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Medikamente, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen effizient zu verbessern. Dazu eröffnen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, synergiebetonten Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com.

Wichtiger Hinweis

In diesem Hinweis bezieht sich „Pressemitteilung“ auf dieses Dokument, auf jegliche mündliche Bekanntgabe, alle Frage- und Antwortsitzungen und alle schriftlichen Materialien oder Gespräche, die von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda“) zu dieser Mitteilung verteilt bzw. geführt wurden. Diese Pressemitteilung (einschließlich mündlicher Mitteilungen oder Frage- und Antwortrunden in diesem Zusammenhang) ist nicht als Angebot, Einladung oder Aufforderung zum Kauf oder sonstigen Erwerb, zur Zeichnung, zum Austausch, Verkauf oder zur sonstigen Veräußerung von Wertpapieren gedacht, stellt nichts dergleichen dar und ist keine Aufforderung für eine Entscheidung oder Genehmigung in irgendeiner Gerichtsbarkeit. Über diese Pressemitteilung werden der Öffentlichkeit keine Aktien oder sonstigen Wertpapiere angeboten. In den Vereinigten Staaten dürfen ohne Registrierung nach dem U.S. Securities Act von 1933 in der jeweils gültigen Fassung oder einer Ausnahme davon keine Wertpapiere angeboten werden. Diese Pressemitteilung wird (zusammen mit jeglichen weiteren Informationen, die dem Empfänger bereitgestellt werden können) unter der Bedingung herausgegeben, dass sie für den Empfänger nur zur Information gedacht ist (und nicht für die Bewertung einer Investition, Übernahme, Veräußerung oder sonstigen Transaktion). Jegliches Nichteinhalten dieser Einschränkungen kann einen Verstoß gegen die jeweiligen Wertpapiergesetze darstellen.

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Zukunftsgerichtete Aussagen

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¹ Weltgesundheitsorganisation. Latest Global Cancer Data. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Zuletzt abgerufen am 11. Mai 2019.
² American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Zuletzt abgerufen am 11. Mai 2019.
³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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